2014年，柯文哲在民進黨禮讓下，以無黨籍身分首度參選台北市長，以85萬3983票、57.16%的得票率，擊敗國民黨候選人連勝文的60萬9932票、40.82%的得票率，大贏24萬4千多票，更橫掃所有行政區，成為繼吳三連、高玉樹之後，史上第3位無黨籍的台北市長。
2018年，柯文哲爭取連任，與國民黨的丁守中、民進黨的姚文智參戰形成三腳督。最終，柯文哲以3254票險勝丁守中，僅在部分行政區保有優勢。
柯文哲連任2屆台北市長，曾強調任內政績透明，完全受到檢驗，「藍綠兩黨連用電子顯微鏡也找不到弊病」。細數柯文哲在台北市長任內的政績，其中比較廣為人知的包括西區門戶計畫、東區門戶計畫、市場改建、社會住宅、北流、北藝及大巨蛋。
2019年8月6日，時任台北市長的柯文哲成立了「台灣民眾黨」，簡稱民眾黨，黨名的發想源於蔣渭水、林獻堂等人於1927年創立的台灣民眾黨，柯文哲當時於記者會上向外界說明組黨理念：「以台灣為名、以民眾為本，我們希望台灣就是我們，我們就是民眾」，希望民眾黨可以在藍、綠之外，讓台灣人民有另一個選擇機會。
當時有部分媒體認為，柯文哲組民眾黨最關鍵的理由，就是帶領台灣脫離統獨爭議、藍綠二分法的政治生態，回歸以民為本的民主政治，進而作為日後參選總統的基礎。
2020年，民眾黨在立委選舉不分區部分奪下158萬張政黨票，獲得5席不分區立委，2024年選舉更增為8席，成為立法院「三黨不過半」的關鍵少數，迅速成為舉足輕重的「第三勢力」。
柯文哲以素人身分連任兩屆台北市長後，其參選總統的意願逐漸受到媒體關注。2019年12月，他首度表達有意願參選2024年總統選舉。卸任台北市長後，柯文哲在2023年4月，以民眾黨總統參選人身分，展開為期21天的美國訪問行程，接著投入黨內作業，於5月17日獲得提名，5月20日在淡水舉辦總統參選政見會。
由於民進黨提名的總統候選人賴清德民調持續領先、國民黨提名的總統候選人侯友宜陷入苦戰，因此在野陣營主張整合，從兩黨裡推出一組候選人與賴清德對決。不過最終卻因為無法達成共識，在11月24日正副總統候選人登記參選日截止前夕，「藍白合」宣告破局。
事後，柯文哲與時任立法委員吳欣盈登記參選總統、副總統，簡稱「柯盈配」，但之後未能勝選，在22縣市得票率皆全盤落敗，僅在故鄉新竹市拿下9萬1384票，相較於該地得票率最高的賴蕭配，只落後1295票。當時，柯文哲還在新莊競選總部向支持者發表談話，表示不會因為挫折就放棄，並喊話說下屆選舉民眾黨一定可以執政、贏回這國家。
